動的核分極: 素粒子物理学の技術が医療画像をどのように変革するか

核物理学や素粒子物理学で誕生したこの実験技術は、現在では人体内の化学反応を測定し、約 50 件の臨床試験でがんや心臓病の診断に役立てられています。ジャック・ミラー磁気共鳴イメージングの品質を大幅に向上させる動的核分極の予期せぬ上昇を示しています。

物理学者にとって、生命とは奇妙なものであり、ほとんどが無秩序になりがちな宇宙に秩序を生み出すかのように見えます。 生化学レベルでは、生命はさらに奇妙で、おそらく私たちのほとんどが聞いたこともない無数の異なる分子によって制御され、熱力学的に動かされています。 実際、ピルビン酸という分子が 1 つありますが、これは私たちが生きていく上で重要です。

ピルビン酸は燃焼すると二酸化炭素と水を放出します。 激しい運動をしていて筋肉の酸素が不足すると、酸素は嫌気的に乳酸に変換され、縫うような痛みを引き起こす可能性があります。 その後、肝臓は乳酸を糖にリサイクルし、プロセスが新たに始まります。

しかし、化学的には 2-オキシプロパン酸 (CH3CO-COOH) として知られるピルビン酸は、体内で何が起こっているかを示すマーカーでもあります。 階段を駆け上がったり、食事を抜いたり、麻酔をかけたりすると、ピルビン酸の代謝速度 (および何に変換されるか) が変化します。 不幸にも心臓発作を起こしたり、癌を発症したりした場合、その生成または消費の速度も大きく異なります。

結局のところ、ピルビン酸の核の固有角運動量、つまり「スピン」を利用することで、この分子を追跡できることがわかりました。 スピンは基本的な物理特性であり、整数、または (たとえば陽子と炭素 13 原子核の場合) ħ (プランク定数を 2π で割ったもの) の半整数倍になります。 「溶解動的核分極」（d-DNP）として知られる実験手法を使用すると、より多くの炭素 13 原子核が 1 つのスピン状態に別のスピン状態よりも多く存在するバージョンの酸を作成することができます。

この「過分極」ピルビン酸を生体系に注入することで、磁気共鳴画像法 (MRI) の悪名高い S/N 比を 5 桁も改善することができます。 MRI は医学に多大な利益をもたらしていますが、強力な磁場と電波を組み合わせて使用​​し、人体構造と体内の生理学的プロセスの詳細な画像を生成します。 ただし、その欠点は、臨床医がニーズを満たす十分な解像度の画像を取得するために、患者が MRI 装置に 1 時間以上座らなければならないことがよくあることです。

しかし、d-DNP を使用すると、生体内でピルビン酸に何が起こっているかを詳細に明らかにする素晴らしい MRI 画像を取得できます。 過去 20 年間にわたり、この技術は細菌、酵母、哺乳動物の細胞の画像化に使用されてきました。 ラット、マウス、ヘビ、ブタ、アホロートル、さらにはがんの治療を受けている犬などの動物を調査してきました。 最も重要なことは、世界中の 20 か所ほどの研究機関の約 1,000 人が d-DNP を使用して画像化されており、約 50 の臨床試験が進行中であるということです。

では、この技術はどのように機能し、人体について何を明らかにできるのでしょうか?

臨床医に体内の水と脂肪の位置に関する貴重な画像を提供する MRI の利点は、たとえ磁石の穴の中に座っていることが特に快適ではないとしても、非侵襲的で患者に害を及ぼさないことです。 しかし、磁場が加えられた中での原子核の挙動は、その原子核が分子内のどこにあるか、そして人体内でのその正確な位置に依存するため、磁気共鳴は単なるきれいな写真以上のものを生み出すことができます。 実際、電波を使用して生物系内の核の量と位置を測定することができ、MRI を分光技術に変えることができます。

MRI 分光法は、ほぼすべての生体組織における乳酸やアデノシン三リン酸 (ATP - 細胞レベルでの使用および貯蔵のためのエネルギー源) などの分子の分布を正確に明らかにすることができます。 残念なことに、これらの分子は通常非常に低濃度で存在するため、それらの MRI 画像の解像度は水や脂肪と同等の画像よりもはるかに低くなります。 さらに悪いことに、ほとんどの MRI 分光実験では、十分なデータを取得するために患者が何時間もじっと座っている必要があり、特に鼻がかゆい場合やトイレが必要な場合は困難です。

しかし、1990 年代後半、コペンハーゲンのデンマーク工科大学 (TUD) の物理学者、ヤン ヘンリック アルデンカール ラーセンは、d-DNP によって MRI 分光法の感度がはるかに高くなる可能性があることに気づきました。 TUD の同僚である Klaes Golman らとともに開発された d-DNP の技術には、1950 年代に原子核および素粒子研究室から生まれた美しい基礎物理学が含まれています (ボックスを参照)。 d-DNP の中心となるのは「核分極」の概念です。これは、磁場にさらされたときにスピンが 2 つ (またはそれ以上) の成分に分割される原子核のエネルギー準位に由来します。 エネルギーの差は場の強さに比例し、核の位置に関する有益な情報を提供します。

ただし、簡単に測定できる信号を得るには、低エネルギー状態 (n↓) よりも高エネルギー状態 (n↑) の原子核がはるかに多く必要です。 重要な性能指数は「絶対核分極」P で、これは 2 つの状態の原子核の数の差をその総数で割った値、つまり (n↑ – n↓) / (n↑ + n↓) です。 半整数スピンを持つ陽子または炭素 13 原子核の場合、P は温度、磁場、およびそれらの「磁気回転比」(磁気モーメントを角運動量で割ったもの) にのみ依存します。

P の値は、絶対零度で最小値 0 から最大値 1 までの範囲になります (図 1)。 室温および実験室で合理的に達成できる磁場では、P は迷惑なほど小さく、通常は 10–6 以下です。 言い換えれば、下の状態にちょうど 100 万回のスピンがある場合、上の状態には 100 万と 1 つしかありません。 しかし、巨視的な生物学的材料には、磁場に置かれたときに、まだ比較的弱いとはいえ磁化されるのに十分なスピン半核が存在します。

印加磁場の周りを毎秒数百万回歳差運動するこの弱い磁化は、電波パルスを印加することで測定できます。 これらは時間とともに変化する磁場を生成し、近くの電気回路に電圧を誘導します。 MRI 画像を取得するには、サンプル全体に印加される磁場を変化させ、サンプルを電波にさらすだけです。 このような実験の結果は、磁気共鳴信号の周波数と位相のマップです。

しかし、P が非常に小さいため、磁化はイライラするほど弱く、記録される電圧は小さく、画像の解像度は劣ります。 たとえば、高解像度の脳スキャンを必要とする患者は、臨床医が必要な画像の信号対雑音比を十分に大きくするために、MRI 装置の中に 1 時間以上座っていることがよくあります。 そのため、現代の病院の MRI スキャナーは、地球上で最も強力かつ最も均一な磁場を生成する超伝導体を使用していますが、MRI は、イメージングと分光法の両方において、依然として非常に時間がかかる技術です。 d-DNP ができることは、MRI 分光法の感度をさらに高めることです。

この技術では、ピルビン酸を、不対電子の安定な化学源、通常は「トリチルラジカル」として知られる小さな分子ケージに捕捉されたカルボニルラジカルと混合することが含まれます。 混合物をバイアルに入れ、液体ヘリウムの槽に下げ、温度 1.4K まで冷却します (図 2)。 次に、サンプルにマイクロ波を照射すると、カルボニルの電子からピルビン酸の核に分極が伝達され、その分極は室温よりも約 5 桁高くなります。

その後、酸は近くの MRI スキャナーで患者または他の生物学的システムに転送されます。 これは、約 200 ℃の過熱水をパイプを通して凍結した酸に吹きかけ、酸を急速に溶かすことによって行われます。 別のパイプを使用して酸を吸引し、滅菌フィルターを通してトリチルラジカルを除去します。 次に、酸は塩基と混合され（pH が中性であることを確認するため）、注射器に集められ、サンプルまたは患者に注入されます。 ピルビン酸の温度はほぼ瞬時に変化するため、温かい液体内のスピンは完全に熱力学的平衡から外れます。

クライオスタットに熱湯を注ぐのは通常良い考えではないため、これは気の弱い人向けの実験ではありません。 それは時間との勝負でもあります。 スピン偏極したピルビン酸が生成された瞬間から、その信号は低下し始め、約 60 秒の特徴的な減衰時間で平衡状態に戻ります。 したがって、進取的な実験家であれば、d-DNP がもたらす磁化、つまり信号の膨大な増加を利用するのに、せいぜい 5 分程度しか時間がありません。

そしてそれがピルビン酸の大きな欠点です。 約 60 秒よりも速く発生するプロセスのみを調査できます。 研究者は文字通り、ピルビン酸が入った注射器を持ってクライオスタットからスキャナーまで走らなければなりません。 しかし、生体システムに注入されると、高度な分光イメージング技術を使用して、体内を移動する酸を追跡し、酸がどこにあるか、どのくらい速く移動するか、そして最も重要なことに、酸が何に変化するかを監視することができます (図 3 と 4)。

この技術で最初に画像化されたのは、以前に前立腺がんと診断された男性グループでした。 2013年にカリフォルニア大学サンフランシスコ校のサラ・ネルソン氏が主導した研究では、高度な技術を持つ薬剤師らが、3.35Tの磁場で動作するオックスフォード・インスツルメンツの核磁気共鳴（NMR）装置の磁石を再利用して過分極ピルビン酸を作成した。科学翻訳、医学。5 198）。 この物質を患者に注射した後、研究者らは、その後生成される乳酸の量の増加から、検査を受けた各人のがんを検出することができた。

乳酸はがんの特徴の 1 つです。腫瘍が乳酸を大量に生成し、局所環境を酸性化し、近くの細胞を撹乱して腫瘍の拡散を助けるためです。 サンフランシスコの研究チームは、ある患者では、従来の画像処理では見逃されていた追加の腫瘍沈着物さえも発見した。 別の生検によってこの検出が確認されたため、最終的に医師は患者が受けた治療を変更することになった。

d-DNP の難点の 1 つは、この技術に不可欠な液体ヘリウムの滅菌が容易ではないことです。 その中には胞子が目に見える状態で残っており、もしそれが病気の患者の体内に入ると致命的となる可能性がある。 したがって、この技術が無菌で、安全で、再現可能であり、思っているほど危険ではないことを保証するのは困難です。 私たちの現在の解決策は、使い捨ての滅菌済み同軸プラスチックチューブを介してピルビン酸をクライオスタットからシリンジに輸送することです。

これらの装置は、ピルビン酸を処理するためにさまざまな滅菌フィルター、流れる化学薬品、コンピューター駆動の注射器を必要とするため、製造コストが法外に高価です。 また、チューブは、割れたり液体が周囲に飛び散ったりすることなく、ほぼ 500 ℃の温度差 (つまり、液体ヘリウムの温度から沸騰する高温の溶媒まで) に耐えられるほど頑丈でなければなりません。 したがって、人間の参加者の各スキャンには数千ポンドの費用がかかる可能性があります。

しかし、がん患者を手術や薬で治療するのにどれくらいの費用がかかるかを考えると、それは支払う価値のある代償であることがわかります。 そしてその結果は息を呑むようなものです。 得られるのは、大まかに言えば、体内を移動するピルビン酸の濃度と、ピルビン酸が何に変化するかの濃度を示す一連の画像です。 酸の量は体のさまざまな部分で起こる特定の生化学反応に依存するため、これらの画像は人間の状態についての貴重な洞察を提供します。

例えば、ピルビン酸が乳酸に変換される速度を遅らせれば抗がん化学療法が成功することがわかっています。 そのため、がん患者が薬を服用した後にd-DNPを用いて画像化することで、臨床医はその薬が効果があるかどうかを数日または数時間以内に判断できる可能性がある。 d-DNP を使用しない場合、患者は効果があったかどうか、腫瘍が縮小したかどうかを確認するために、数週間後に別のスキャンが必要になることがよくあります。

世界中で d-DNP を使用した臨床試験が 50 件近く登録されており、その中には私がデンマークで立ち上げているものも含まれます。 このプロジェクトは、局所進行性卵巣がんに苦しむ女性を支援することを目的としている。現在、症例の約30％は腫瘍をうまく除去できない難しい手術を受ける必要がある。 外科医は現在、開始前に腫瘍を切除できるかどうかを正確に予測することができず、後から考えると、化学療法を前にもっと長く試していればよかったと思うかもしれません。

この技術は、多くの人が無関係で「現実世界」には役に立たないとして無視していたであろう、60年以上にわたる難解とされる基礎物理学の成果である。

個人の病気とその病気が治療にどのように反応しているかを迅速かつ客観的に測定および定量化できることは、多くの医学研究の聖杯です。 溶解 DNP は、これを日常的に行うことができる方法であり、学際的な研究と応用物理学の好例であると私は主張します。 この技術は、60年以上にわたる難解とされる基礎物理学の成果であり、当時は多くの人が無関係で「現実世界」には役に立たないと無視しただろう。

量子物理学、化学、臨床医学のこの素晴らしい組み合わせが文字通り命を救っていることを知って、私は大きな安心感を感じています。

溶解動的核分極 (d-DNP) の背後にある原理は、米国の理論物理学者アルバート オーバーハウザーに遡ります。彼は 1953 年に、電子の磁気回転比が原子核の約 500 倍であることに気づきました。 P がこの比率に比例するとすると、電子の分極もはるかに大きくなります。 オーバーハウザーは、不対電子を持つリチウム 7 のような金属に適切なエネルギーのマイクロ波を照射することで、電子の大きな分極を原子核に移動させることができるはずだと予測しました。

3 年後、トーマス カーバーとチャールズ スリヒターは、この方法で分極が実際に電子から「借りられる」可能性があることを示しました (Phys. Rev.102 975）。 バッテリー駆動のソレノイド磁石を使用して、分極を約 10-9 から 10-7 まで 2 桁増加させました。 他の物理学者もより高い核分極の探求に参加し、ラトビア生まれの物理学者アナトール・アブラガムによって大きな進歩が見られました。 彼は、リチウム 7 を使用するのではなく、特定の常磁性塩を強い磁場で熱平衡状態にある電子のほぼすべてが基底状態になるまで冷却し、ほぼ 1 の分極を達成しました。

サンプルにマイクロ波を照射することで、電子の巨大な分極の大きな塊を原子核に移動させることができた。 原子核の分極は 30 分かけて約 0.8 まで上昇しました。これは、そうでない場合よりも何桁も大きくなりました。 マイクロ波がオフになるとすぐに、電子と原子核の両方が平衡状態に戻るため、原子核は「動的に分極している」と言われています。 P の値は、半減期が数秒 (電子の場合) から数日 (極低温の原子核の場合) まで、指数関数的に減少します。

当時、この技術は単に動的核分極として（つまり、「溶解」という用語なしで）知られていましたが、CERN のような研究所の高エネルギー物理学者にも興味を持たれるようになり、極低温に冷却された常磁性塩のメートルサイズのブロックを作製できることに気づきました。実験のターゲットとして使われます。 これらの材料には既知のスピンを与えることができるため、粒子のビームをそこに照射することで、制御された条件下でハドロンがどのように相互作用するかを研究することが可能になりました。 1970 年代までに、この技術は、固体物理学のあいまいな「トリック」から、素粒子物理学の日常的で便利な機能になりました。

しかし、低温でのハドロンの測定と生きた生体物質の探査の間には大きな違いがあります。 そのためには、容易に分極し、ゆっくりと崩壊し、生体に注入されると生物学的に興味深い何かを行う分子が必要です。 ピルビン酸はこの法案に完全に適合します。 生命に力を与えるすべての化学反応の中心であることに加えて、一般的に使用される化学電子フリーラジカルと混和性があり、高温の溶液に容易に溶解し、人体に注射しても安全です。